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Comment la lumière UV endommage-t-elle l'ADN lorsque les chromosomes sont profondément à l'intérieur de la cellule ?

Comment la lumière UV endommage-t-elle l'ADN lorsque les chromosomes sont profondément à l'intérieur de la cellule ?



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Lorsque la lumière UV tombe sur la peau, elle doit traverser la membrane cellulaire et la membrane nucléaire pour atteindre les chromosomes. Il semble donc que l'ADN soit protégé, mais ce n'est probablement pas le cas. Est-ce que les membranes ne seront pas endommagées en premier et que la cellule meurt avant que l'ADN ne soit affecté et ne se réplique mal (s'il est également endommagé) ? Ou est-ce que l'ADN est vraiment beaucoup plus vulnérable que la membrane cellulaire ?


Les rayons UV tuent les cellules en endommageant l'ADN. Les lumières UV ne perturbent pas la membrane cellulaire. Si une cellule est exposée à la lumière UV, elle crée des dimères de THYMINE (liaison). Les dimères de thymine sont la véritable perturbation des plis de l'ADN. L'exposition aux UV de la peau est proportionnelle aux dommages cellulaires.

P53 est un produit génique qui s'occupe de réparer les dommages cellulaires. Cependant, il a une tolérance. Si les dommages sont moindres, P53 envoie des machines de réparation des dommages. Si ce n'est pas réparable, alors P53 dirige la cellule vers la mort programmée.

Plus d'exposition aux UV, plus de dimères de thymine provoquant la mort de plus de cellules (mort cellulaire). Si les dommages ne sont pas étendus, cela peut provoquer des cellules cancéreuses (résultat des dommages cellulaires).


Lorsque la lumière UV est sur votre peau, elle doit traverser la membrane cellulaire et atteindre la membrane du noyau. Il semble donc que l'ADN soit protégé.

Je ne comprends pas ce que vous entendez par membrane du noyau (peut-être membrane nucléaire) mais oui, il y a la membrane cellulaire et d'autres composants cytosoliques. Vous devez cependant noter que toutes les cellules ne sont pas sphériques ; certaines cellules comme les cellules de la peau sont plates et le long de l'axe de l'épaisseur, l'ADN est beaucoup moins "enfoui".

Cependant, la lumière UV est atténuée par différents composants cellulaires. La mélanine (qui donne à la peau un bronzage), par exemple, absorbe les UV et protège l'ADN.

Malgré tout, ces UV peuvent atteindre l'ADN. De plus, l'ADN (essentiellement les bases) peut absorber les UV en raison de la nature de leur structure chimique. Après avoir absorbé les UV, ils atteignent un état excité et peuvent devenir réactifs. Des réactions telles que la dimérisation de la pyrimidine se produisent en raison de l'absorption des UV. Notez que ce type d'effet n'est provoqué que par les UV à haute énergie (200-300 nm) (Durbeej et Eriksson, 2002 ; Svobodová et al., 2012).

Les UV à basse énergie (UVA) n'endommagent pas directement l'ADN mais peuvent le faire indirectement en générant des radicaux libres. Ces radicaux libres sont générés lorsque d'autres composants cellulaires absorbent les UV et deviennent réactifs. Les lipides sont également affectés par les UVA et les UVB ; la peroxydation lipidique se produit en présence d'UV et ces peroxydes sont une source de radicaux libres (Morliere et al., 1995). Ainsi, la membrane est bel et bien « endommagée ».

Il est également intéressant de noter que les UVA sont les plus disponibles pour les cellules de la peau car les UVC et les UVB sont filtrés dans une large mesure par la couche d'ozone et également diffusés/absorbés par les composants de la peau (Quelle est la relation entre la longueur d'onde UV et la profondeur de pénétration dans peau humaine ?).

Pour résumer, l'ADN est plus vulnérable à certaines plages d'UV mais les dommages se produisent fréquemment indirectement par d'autres radicaux libres générés dans le cytosol.


Comment la crème solaire protège l'ADN de votre peau

Il n'y a pas si longtemps, des gens comme ma tante Muriel considéraient les coups de soleil comme un mal nécessaire sur la voie d'un "bon bronzage de base". Le mantra de tante Muriel lors de l'apparition de l'inévitable brûlure et peeling : la beauté a un prix.

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A-t-elle jamais eu raison à propos de ce prix - mais il était beaucoup plus élevé que ce que nous avions reconnu à l'époque. Ce que les accros au soleil ne savaient pas à l'époque, c'est que nous préparions notre peau à endommager ses protéines structurelles et son ADN. Bonjour, rides, taches de foie et cancers. Peu importe où votre teint tombe sur l'échelle de type de peau Fitzpatrick, les rayons ultraviolets (UV) du soleil ou des lits de bronzage endommageront votre peau.

Aujourd'hui, la reconnaissance des risques posés par les rayons UV a motivé les scientifiques, moi y compris, à étudier ce qui se passe dans nos cellules lorsqu'elles sont au soleil et à concevoir des moyens modernes de prévenir ces dommages.

La lumière UV qui affecte notre peau a une longueur d'onde plus courte que les parties du spectre électromagnétique que nous pouvons voir. (Charge inductive, NASA, CC BY-SA)

La lumière du soleil est composée de paquets d'énergie appelés photons. Les couleurs visibles que nous pouvons voir à l'œil nu sont relativement inoffensives pour notre peau, ce sont les photons de la lumière ultraviolette (UV) du soleil qui peuvent endommager la peau. La lumière UV peut être divisée en deux catégories : les UVA (dans la plage de longueurs d'onde de 320 à 400 nanomètres) et les UVB (dans la plage de longueurs d'onde de 280 & 8211320 nm).

Notre peau contient des molécules parfaitement structurées pour absorber l'énergie des photons UVA et UVB. Cela met la molécule dans un état énergétiquement excité. Et comme dit le proverbe, ce qui monte doit redescendre. Afin de libérer leur énergie acquise, ces molécules subissent des réactions chimiques – et dans la peau ce qui signifie qu'il y a des conséquences biologiques.

Fait intéressant, certains de ces effets étaient autrefois considérés comme des adaptations utiles, bien que nous les reconnaissions maintenant comme des formes de dommages. Le bronzage est dû à la production de pigments supplémentaires de mélanine induite par les rayons UVA. L'exposition au soleil active également le réseau antioxydant naturel de la peau, qui désactive les espèces réactives de l'oxygène (ROS) hautement destructrices et les radicaux libres, s'ils ne sont pas contrôlés, ils peuvent provoquer des dommages cellulaires et un stress oxydatif dans la peau.

Nous savons également que la lumière UVA pénètre plus profondément dans la peau que les UVB, détruisant une protéine structurelle appelée collagène. À mesure que le collagène se dégrade, notre peau perd de son élasticité et de sa douceur, ce qui entraîne des rides. Les UVA sont responsables de nombreux signes visibles du vieillissement, tandis que la lumière UVB est considérée comme la principale source de coups de soleil. Pensez à “A” pour vieillir et “B” pour brûler.

L'ADN lui-même peut absorber à la fois les rayons UVA et UVB, provoquant des mutations qui, si elles ne sont pas réparées, peuvent conduire à des non-mélanomes (carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde) ou à des cancers de la peau avec mélanome. D'autres molécules de la peau transmettent l'énergie UV absorbée à ces ROS et radicaux libres hautement réactifs. Le stress oxydatif qui en résulte peut surcharger le réseau antioxydant intégré de la peau et provoquer des dommages cellulaires. Les ROS peuvent réagir avec l'ADN, formant des mutations, et avec le collagène, entraînant des rides. Ils peuvent également interrompre les voies de signalisation cellulaire et l'expression des gènes.

Le résultat final de toutes ces photoréactions est un photodommage qui s'accumule au cours d'une vie à cause d'une exposition répétée. Et « on ne le soulignera jamais assez » cela s'applique à tous les types de peau, du type I (comme Nicole Kidman) au type VI (comme Jennifer Hudson). Quelle que soit la quantité de mélanine que nous avons dans notre peau, nous peuvent développer des cancers de la peau induits par les UV et nous finirons tous par voir les signes du vieillissement photo-induit dans le miroir.

La bonne nouvelle, bien sûr, est que le risque de cancer de la peau et les signes visibles du vieillissement peuvent être minimisés en empêchant la surexposition aux rayons UV. Lorsque vous ne pouvez pas éviter complètement le soleil, les écrans solaires d'aujourd'hui vous protègent (et tout le reste de votre peau aussi).

Les écrans solaires utilisent des filtres UV : des molécules spécialement conçues pour aider à réduire la quantité de rayons UV qui traversent la surface de la peau. Un film de ces molécules forme une barrière protectrice absorbant (filtres chimiques) ou réfléchissant (bloquants physiques) les photons UV avant qu'ils ne puissent être absorbés par notre ADN et d'autres molécules réactives plus profondément dans la peau.

Aux États-Unis, la Food and Drug Administration réglemente les écrans solaires en tant que médicaments. Parce que nous étions historiquement plus préoccupés par la protection contre les coups de soleil, les molécules qui bloquent les rayons UVB provoquant les coups de soleil sont approuvées. Le fait que nous n'ayons que deux molécules bloquant les UVA disponibles aux États-Unis, l'avobenzone, un filtre chimique et l'oxyde de zinc, un bloqueur physique, témoigne de notre compréhension plus récente que les UVA causent des problèmes, pas seulement le bronzage.

La FDA a également édicté des exigences d'étiquetage strictes, notamment en ce qui concerne le SPF (facteur de protection solaire). Sur les étiquettes depuis 1971, le SPF représente le temps relatif qu'il faut à un individu pour attraper un coup de soleil par rayonnement UVB. Par exemple, s'il faut généralement 10 minutes pour brûler, alors, s'il est utilisé correctement, un écran solaire SPF 30 devrait fournir 30 fois plus de 300 minutes de protection avant un coup de soleil.

“Utilisé correctement” est la phrase clé. La recherche montre qu'il faut environ une once, ou essentiellement une quantité de crème solaire de la taille d'un verre à shot, pour couvrir les zones exposées du corps adulte moyen, et une quantité de la taille d'un nickel pour le visage et le cou (plus ou moins, selon le votre taille). La majorité des gens appliquent entre un quart et la moitié des quantités recommandées, ce qui expose leur peau aux coups de soleil et aux photodommages.

De plus, l'efficacité de la crème solaire diminue dans l'eau ou avec la transpiration. Pour aider les consommateurs, la FDA exige désormais que les écrans solaires étiquetés "résistant à l'eau" ou "très résistant à l'eau" durent jusqu'à 40 minutes ou 80 minutes, respectivement, dans l'eau, et l'American Academy of Dermatology & #160et d'autres groupes de professionnels de la santé recommandent de réappliquer immédiatement après tout sport nautique. La règle générale est de réappliquer environ toutes les deux heures et certainement après les sports nautiques ou la transpiration.

Aux États-Unis, la FDA réglemente les écrans solaires disponibles pour les consommateurs. (Sheila Fitzgerald via Shutterstock.com)

Pour obtenir des valeurs SPF élevées, plusieurs filtres UV UVB sont combinés dans une formulation basée sur les normes de sécurité définies par la FDA. Cependant, le SPF ne tient pas compte de la protection UVA. Pour qu'un écran solaire revendique une protection contre les UVA et les UVB et soit étiqueté « à large spectre », il doit réussir le test à large spectre de la FDA ? son efficacité est testée.

Cette étape de pré-irradiation a été établie dans les règles d'étiquetage des écrans solaires de 2012 de la FDA et reconnaît quelque chose d'important concernant les filtres UV : certains peuvent être photolabiles, ce qui signifie qu'ils peuvent se dégrader sous l'irradiation UV. L'exemple le plus célèbre est peut-être PABA. Cette molécule absorbant les UVB est aujourd'hui rarement utilisée dans les écrans solaires car elle forme des photoproduits qui provoquent une réaction allergique chez certaines personnes.

Mais le test à large spectre n'est vraiment entré en vigueur qu'une fois que la molécule absorbant les UVA, l'avobenzone, est arrivée sur le marché. L'avobenzone peut interagir avec l'octinoxate, un absorbeur UVB puissant et largement utilisé, d'une manière qui rend l'avobenzone moins efficace contre les photons UVA. Le filtre UVB octocrylene, d'autre part, aide à stabiliser l'avobenzone afin qu'il dure plus longtemps sous sa forme absorbant les UVA. De plus, vous remarquerez peut-être sur certaines étiquettes de protection solaire la molécule d'éthylhexyl méthoxycrylène. Il aide à stabiliser l'avobenzone même en présence d'octinoxate et nous offre une protection plus durable contre les rayons UVA.

La prochaine étape dans l'innovation des écrans solaires est l'élargissement de leur mission. Étant donné que même les écrans solaires au FPS le plus élevé ne bloquent pas 100 % des rayons UV, l'ajout d'antioxydants peut fournir une deuxième ligne de protection lorsque les défenses antioxydantes naturelles de la peau sont surchargées. Certains ingrédients antioxydants avec lesquels mes collègues et moi avons travaillé incluent l'acétate de tocophére (vitamine E), le phosphate d'ascorbyle de sodium (vitamine C) et le DESM. Et les chercheurs sur les écrans solaires commencent à étudier si l'absorption d'autres couleurs de lumière, comme l'infrarouge, par les molécules de la peau a un rôle à jouer dans les photodommages.

Alors que la recherche se poursuit, une chose est sûre, c'est que protéger notre ADN des dommages causés par les UV, pour les personnes de toutes les couleurs, est synonyme de prévention des cancers de la peau. La Skin Cancer Foundation, l'American Cancer Society et l'American Academy of Dermatology soulignent toutes que la recherche montre que l'utilisation régulière d'un écran solaire SPF 15 ou supérieur prévient les coups de soleil et réduit le risque de cancers non mélaniques de 40 % et de 50 % les mélanomes. .

Nous pouvons toujours profiter du soleil. Contrairement à ma tante Muriel et à nous, les enfants des années 1980, nous avons juste besoin d'utiliser les ressources à notre disposition, des manches longues à l'ombre aux crèmes solaires, afin de protéger les molécules de notre peau, en particulier notre ADN, des dommages causés par les UV.


Cet article a été initialement publié sur The Conversation.

Kerry Hanson, chimiste de recherche, Université de Californie, Riverside


Introduction

Embryogenèse précoce dans de nombreux organismes, y compris Xénope laevis, Drosophila melanogaster, et Caenorhabditis elegans, se caractérise par une progression rapide à travers le cycle cellulaire (pour une revue, voir O'Farrell et al., 2004). Les caractéristiques des cycles cellulaires embryonnaires précoces qui les distinguent des cycles somatiques comprennent la division cellulaire en l'absence de croissance cellulaire et l'absence de phases Gap. Une autre différence importante entre les cycles cellulaires somatiques et embryonnaires concerne l'utilisation des voies de contrôle de la phase S. Dans les cellules somatiques, le point de contrôle de la phase S détecte les dommages à l'ADN et réagit en retardant la progression vers la mitose (pour des revues, voir Bartek et al., 2004 Sancar et al., 2004). Les protéines kinases ATR et Chk1 sont au cœur de la signalisation des points de contrôle de la phase S. Les dommages à l'ADN provoquent un blocage de la fourche de réplication, qui à son tour active l'ATR et favorise la phosphorylation dirigée par l'ATR de Chk1. Chk1 activé retarde la progression du cycle cellulaire en atténuant les principaux régulateurs du cycle cellulaire tels que la protéine phosphatase Cdc25. Ainsi, dans les cellules somatiques, une fonction majeure du point de contrôle ATR est de retarder la progression du cycle cellulaire en réponse aux dommages à l'ADN jusqu'à ce que la réplication puisse se terminer.

Dans les cellules embryonnaires, le point de contrôle ATR est activé par des signaux endogènes programmés par le développement. La nature de ces signaux n'est pas définie, mais il est clair que l'activation développementale du point de contrôle est importante pour réguler le moment de la division cellulaire au cours de l'embryogenèse précoce. Deux exemples soulignent cette importance. Dans D. melanogaster, les mei-41 (ATR) et les raisins (Chk1) affectent un ralentissement programmé du développement du cycle cellulaire qui se produit à la transition midblastula (Sibon et al., 1997, 1999 Su et al., 1999 Yu et al., 2000). Les embryons de mouche effectuent 13 cycles de division cellulaire rapide et synchrone avant la transition de la blastula moyenne. Après le cycle 13, le mei41/raisin checkpoint est activé par un signal endogène, ce qui ralentit le cycle cellulaire. Le ralentissement du cycle cellulaire permet à son tour le début de la transcription zygotique, et le contrôle de la division cellulaire est ainsi transféré des régulateurs maternels aux régulateurs zygotiques. Dans mei-41 ou les raisins mutants, le cycle cellulaire ne ralentit pas, le contrôle zygotique du cycle cellulaire ne se produit pas dans les délais et l'embryon meurt. Par conséquent, dans D. melanogaster, le point de contrôle joue un rôle important dans le remodelage du cycle cellulaire afin que la transcription zygotique puisse commencer dans les délais.

Un autre exemple d'utilisation indépendante des dommages à l'ADN du point de contrôle ATR se trouve dans C. elegans. L'embryon unicellulaire, ou cellule P0, se divise de manière asymétrique pour produire les cellules filles plus petites (P1) et plus grandes (AB). Le cycle suivant de division cellulaire est asynchrone : AB se divise en premier, suivi de P1 environ 2 minutes plus tard. Ce délai de 2 minutes est contrôlé en partie par l'activation différentielle du point de contrôle de la phase S dans la cellule P1 (Brauchle et al., 2003). L'activation du point de contrôle du développement chez l'embryon précoce nécessite la C. elegans homologues de l'ATR (atl-1) et Chk1 (chk-1). L'asynchronie médiée par les points de contrôle dans la division cellulaire est extrêmement importante pour la structuration embryonnaire dans C. elegans. Lorsque l'asynchronie est réduite, par perte de chk-1, la lignée germinale ne se développe pas et l'animal est stérilisé (Brauchle et al., 2003 Kalogeropoulos et al., 2004). L'extension de l'asynchronie a également des conséquences délétères. Mutations hypomorphes dans div-1, un gène codant pour l'ADN polymérase α, provoquent des problèmes de réplication qui entraînent une activation inappropriée de la chk-1 voie (Encalada et al., 2000 Brauchle et al., 2003). Les div-1–activation médiatisée de chk-1 étend l'asynchronie dans la division cellulaire, ce qui entraîne une mauvaise localisation des régulateurs du développement, des défauts de structuration embryonnaire et la létalité (Encalada et al., 2000).

D'après ces exemples, il est clair que, bien que l'activation des points de contrôle soit importante pour le développement, elle ne doit se produire qu'en réponse à des signaux de développement et non en réponse à des événements imprévus tels que des problèmes de réplication. Une source courante de problèmes de réplication dans les cellules de type sauvage est l'endommagement de l'ADN, et il semblerait donc que l'embryogenèse précoce chez les C. elegans serait particulièrement sensible aux dommages de l'ADN en raison des conséquences délétères de l'activation imprévue des points de contrôle. Paradoxalement, ce n'est pas le cas, car des travaux antérieurs ont montré que les embryons de type sauvage sont résistants à des quantités relativement élevées de lumière UV et de l'agent alkylant méthanesulfonate de méthyle (MMS Hartman et Herman, 1982 Holway et al., 2005), deux ADN -agents destructeurs connus pour causer des problèmes de réplication et l'activation subséquente des points de contrôle (Lupardus et al., 2002 Stokes et al., 2002 Tercero et al., 2003). Nous résolvons ce paradoxe en montrant que le point de contrôle est activement réduit au silence pendant la réponse aux dommages à l'ADN chez les premiers embryons. Nous définissons ensuite les exigences génétiques et la base du silence des points de contrôle. Nos résultats identifient un nouveau mécanisme de développement qui garantit que la progression du cycle cellulaire n'est pas atténuée par des dommages à l'ADN, offrant ainsi aux embryons une chance de survie même lorsque leurs chromosomes sont fortement endommagés.


Résultats

Inactivation des coronavirus humains après exposition à une lumière de 222 nm dans le test d'infectivité des aérosols

Nous avons utilisé une approche standard pour mesurer l'inactivation virale, en testant l'infectivité du coronavirus dans les cellules hôtes humaines (cellules pulmonaires normales), dans ce cas après exposition dans des aérosols à différentes doses de lumière UVC lointaine. Nous avons quantifié l'infectiosité du virus avec la dose infectieuse de 50 % de culture tissulaire TCID50 dosage 28, et estimé les unités de formation de plaque correspondantes (PFU)/ml en utilisant la conversion PFU/ml = 0,7 TCID50 29 . La figure 1 montre la survie fractionnaire des coronavirus en aérosol HCoV-229E et HCoV-OC43 exprimée en PFUUV/UPFles contrôles en fonction de la dose incidente à 222 nm. Une régression linéaire robuste (tableau 1) utilisant les moindres carrés repondérés itérés 30 a indiqué que la survie des deux genres alpha et bêta est cohérente avec un modèle de désinfection UV exponentiel classique (R 2 = 0,86 pour HCoV-229E et R 2 = 0,78 pour HCoV-OC43 ). Pour le coronavirus alpha HCoV-229E, la constante du taux d'inactivation (taux de sensibilité) était k = 4,1 cm 2 /mJ (intervalles de confiance à 95 % (C.I.) 2,5 à 4,8) qui correspond à une section efficace d'inactivation (ou la dose nécessaire pour tuer 90 % des virus exposés) de D90 = 0,56 mJ/cm 2 . De même, le taux de sensibilité au bêta-coronavirus HCoV-OC43 était k = 5,9 cm 2 /mJ (95 % C.I. 3,8–7,1) ce qui correspond à une section efficace d'inactivation de D90 = 0,39 mJ/cm 2 .

Survie du coronavirus en fonction de la dose de lumière UVC lointaine. Survie fractionnée, PFUUV / UFPles contrôles, est tracée en fonction de la dose d'UVC lointain à 222 nm. Les résultats sont exprimés en unités de formation de plaque estimées (PFU)/ml en utilisant la conversion PFU/ml = 0,7 TCID50 29 en appliquant la loi de Poisson. Les valeurs sont rapportées en moyenne ± SEM à partir de plusieurs expériences (n = 3 alpha HCoV-229E et n = 4 pour bêta HCoV-OC43), les lignes représentent les régressions les mieux adaptées à l'équation (1) (voir texte et tableau 1).

Test d'intégration virale

Nous avons étudié l'intégration du coronavirus dans des cellules hôtes pulmonaires humaines, encore une fois après exposition dans des aérosols à différentes doses de lumière UVC lointaine. Les figures 2 et 3 montrent des images fluorescentes 10x représentatives de cellules pulmonaires humaines MRC-5 et WI-38 incubées, respectivement, avec HCoV-229E (Fig. 2) et HCoV-OC43 (Fig. 3), qui avaient été exposés sous forme d'aérosol à différentes doses d'UVC lointains. La solution virale a été collectée à partir du BioSampler après avoir traversé la chambre d'aérosol tout en étant exposée à 0, 0,5, 1 ou 2 mJ/cm2 de lumière à 222 nm. Les cellules ont été incubées avec le virus exposé pendant une heure, le milieu a été remplacé par du milieu d'infection frais et l'immunofluorescence a été réalisée 24 heures plus tard. Nous avons évalué les lignées cellulaires humaines pour l'expression de la glycoprotéine de pointe virale, dont la sous-unité fonctionnelle S2 est hautement conservée parmi les coronavirus 31,32. Dans les Fig. 2 et 3, la fluorescence verte (Alexa Fluor-488 utilisé comme anticorps secondaire contre l'anticorps anti-glycoprotéine de pointe du coronavirus humain) indique qualitativement l'infection des cellules par un virus vivant, tandis que les noyaux ont été contre-colorés avec du DAPI apparaissant sous forme de fluorescence bleue. Pour l'alpha HCoV-229E et le bêta HCoV-OC43, l'exposition à la lumière de 222 nm a réduit l'expression de la glycoprotéine de pointe virale, comme indiqué par une réduction de la fluorescence verte.

Infection de cellules pulmonaires humaines à partir d'alpha HCoV-229E irradié en aérosol en fonction de la dose de lumière UVC lointaine. Images fluorescentes représentatives de fibroblastes pulmonaires humains normaux MRC-5 infectés par l'alphacoronavirus humain 229E exposés sous forme d'aérosol. La solution virale a été collectée à partir du BioSampler après avoir traversé la chambre aérosol tout en étant exposée à (une) 0, (b) 0.5, (c) 1 ou () 2 mJ/cm 2 de lumière 222 nm. La fluorescence verte indique qualitativement les cellules infectées (Vert = Alexa Fluor-488 utilisé comme anticorps secondaire contre l'anticorps glycoprotéine de pointe du coronavirus humain Bleu = colorant nucléaire DAPI). Les images ont été acquises avec un objectif 10×, la barre d'échelle s'applique à tous les panneaux de la figure.

Infection de cellules pulmonaires humaines à partir du bêta HCoV-OC43 en aérosol irradié en fonction de la dose de lumière UVC lointaine. Images fluorescentes représentatives de fibroblastes pulmonaires humains normaux WI-38 infectés par le bêtacoronavirus humain OC43 exposés sous forme d'aérosol. La solution virale a été collectée à partir du BioSampler après avoir traversé la chambre aérosol tout en étant exposée à (une) 0, (b) 0.5, (c) 1 ou () 2 mJ/cm 2 de lumière 222 nm. La fluorescence verte indique qualitativement les cellules infectées (Vert = Alexa Fluor-488 utilisé comme anticorps secondaire contre l'anticorps glycoprotéine de pointe anti-coronavirus humain Bleu = colorant nucléaire DAPI). Les images ont été acquises avec un objectif 10×, la barre d'échelle s'applique à tous les panneaux de la figure.


Comment la lumière UV endommage-t-elle l'ADN lorsque les chromosomes sont profondément à l'intérieur de la cellule ? - La biologie

Atlas de Génétique et Cytogénétique en Oncologie et Hématologie

Cycle cellulaire, points de contrôle et cancer

Laura Carrassa

Laboratoire de pharmacologie moléculaire Département d'oncologie, IRCCS - Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Via La Masa 19, 20156 Milan, Italie

Le maintien de l'intégrité génomique est une condition préalable à une vie sûre et durable et empêche le développement de maladies associées à l'instabilité génomique comme le cancer. L'ADN est constamment soumis et endommagé par une grande variété d'agents chimiques et physiques, les cellules ont donc dû mettre en place un certain nombre de mécanismes de surveillance qui surveillent en permanence l'intégrité de l'ADN et la progression du cycle cellulaire et en présence de tout type de dommages à l'ADN, activent les voies qui conduisent à des points de contrôle du cycle cellulaire, à la réparation de l'ADN, à l'apoptose et à la transcription. Au cours des dernières années, les voies de contrôle ont été élucidées en tant que partie intégrante de la réponse aux dommages à l'ADN et, en fait, les dysfonctionnements ou les mutations de ces voies sont importants dans la pathogenèse des tumeurs malignes. Comprendre les mécanismes moléculaires régulant la progression du cycle cellulaire et les points de contrôle et comment ces processus sont altérés dans les cellules malignes peut être crucial pour mieux définir les événements derrière une maladie aussi complexe et dévastatrice que le cancer (Poehlmann et Roessner, 2010 Vermeulen et al., 2003 Aarts et al., 2013 Kastan et Bartek, 2004).

Régulation du cycle cellulaire

Le cycle cellulaire est une succession d'événements moléculaires très bien organisés qui donnent à la cellule la capacité de produire la copie exacte d'elle-même. La réplication de l'ADN et la ségrégation des chromosomes répliqués sont les principaux événements du cycle cellulaire. La réplication de l'ADN se produit pendant la phase dite S (phase synthétique) qui est précédée de la phase préparatoire à la synthèse de l'ADN (phase Gap1 ou G1), tandis que la division nucléaire se produit en mitose (phase M) et est précédée de la phase préparatoire mitotique ( écart 2 ou phase G2). Les phases G1, S et G2 représentent l'interphase d'une cellule en prolifération et constituent le laps de temps entre deux mitoses consécutives. Les cellules différenciées qui ne prolifèrent pas entrent dans la phase dite G0 qui est une phase d'équilibre ou une phase de repos (Vermeulen et al., 2003).

La progression d'une cellule à travers le cycle cellulaire est strictement régulée par des protéines régulatrices clés appelées CDK (cycline dépendante kinase) qui évitent l'initiation d'une phase du cycle cellulaire avant la fin de la précédente. Les cdks sont une famille de sérine/thréonine protéine kinase qui sont activées à des points spécifiques du cycle cellulaire constitués d'une sous-unité catalytique avec une faible activité enzymatique intrinsèque et d'une sous-unité fondamentale de régulation positive appelée cycline (Pavletich, 1999). Les niveaux de protéine cycline augmentent et diminuent au cours du cycle cellulaire, activant la cdk correspondante, tandis que les niveaux de protéine cdk sont maintenus constants tout au long du cycle cellulaire. Une fois que le complexe cdk-cycline est formé, il est activé par la protéine CAK (cdk activating protein) qui phosphoryle le complexe assurant la phosphorylation ultérieure des produits du gène cible nécessaires à la progression de la cellule à travers le cycle cellulaire (Morgan, 1995). Lorsque les cellules quiescentes sont stimulées par des signaux mitogènes, CDK4 et CDK6 sont activés par association avec des cyclines de type D. Ces complexes cdk-cycline cités ci-dessus sont importants pour la progression à travers la phase G1 et le point de restriction préparant la cellule à la phase réplicative en phosphorylant la protéine oncosuppresseur pRb qui provoque l'activation des facteurs de transcription de la famille E2F. L'activation de CDK4 et CDK6 est suivie de l'activation subséquente de CDK2 par la cycline E et la cycline A, qui à leur tour initient la réplication de l'ADN. À la fin du processus de réplication de l'ADN, le complexe Cdk1/cycline B est activé conduisant à la mitose (Vermeulen et al., 2003 Sherr et Roberts, 1999). Jusqu'à la fin de la phase G2, CDK1 est phosphorylée en Thr14 et Tyr15 par les kinases WEE1 et MYT1, entraînant une inhibition de l'activité de la cycline B-CDK1. L'entrée mitotique est finalement initiée par la dépho-sphorylation de ces résidus par la famille CDC25 de phosphatases, initiant une boucle de rétroaction positive qui stimule l'activité de la cycline B-CDK1 et l'entrée en mitose (Lindqvist et al., 2009). L'état d'activation des complexes cdk-cycline est également surveillé par une régulation négative du site de liaison à l'ATP par phosphorylation dans des résidus spécifiques et réactivation ultérieure par des phosphatases spécifiques qui déphosphorylent les mêmes résidus. Les protéines inhibitrices contribuent également à réguler négativement les cdk en formant soit des complexes binaires avec des cdk, soit des complexes ternaires avec des dimères de cycline cdk (figure 1). Trois familles distinctes de ces inhibiteurs de la kinase dépendante de la cycline (CKI) peuvent être distinguées. La première s'appelle la famille INK et est composée de quatre membres : p15, p16, p18 et p19. Ils régulent principalement la transition G1-S du ciblage du cycle cellulaire vers CDK4 et CDK6 en se liant à la sous-unité cdk et en provoquant un changement de conformation des kinases qui deviennent inactives empêchant la liaison de la cycline. La deuxième famille d'inhibiteurs est la famille Cip/Kip et se compose de trois membres : p21 cip1 , p27 kip1 et p57 kip2 . Les composants de ce groupe régulent négativement les complexes cdk2/cyclineA et cdk2/cyclineE alors qu'ils régulent positivement les complexes cdk4/6 cyclineD en facilitant et en stabilisant l'association de la cycline et des CDK. La dernière classe d'inhibiteurs est la famille de protéines pRb qui se compose de deux membres : pl07 et pl30. Ces protéines, mieux connues sous le nom d'inhibiteurs transcriptionnels, agissent comme de puissants inhibiteurs de la cycline E/A-cdk2 en se liant à la fois à la cycline et aux sites cdk (Vermeulen et al., 2003 Cobrinik, 2005).

Un niveau supplémentaire de régulation cdk est le contrôle de l'import/export nucléaire qui peut être facilement illustré par le complexe cyclinB1-Cdk1 qui est maintenu hors du noyau grâce à une exportation nucléaire active jusqu'à la fin de G2, lorsque les signaux d'exportation nucléaire sont inactivés par phosphorylation assurer l'accumulation nucléaire. La régulation du complexe Cdk1-cyclineB1 via la séquestration cytoplasmique ainsi que la phosphorylation régulatrice négative de Cdk1 empêche la phosphorylation prématurée des cibles mitotiques et l'entrée en mitose (Yang et al., 1998). D'autres exemples sont les kinases CDK inactivant Wee1 et Myt1 situées respectivement dans le noyau et le complexe de Golgi protégeant les cellules de la mitose prématurée et le groupe 14-3-3 de protéines qui régulent le trafic intracellulaire de différentes protéines telles que la phosphatase Cdc25C (Peng et al., 1997). Les événements mentionnés ci-dessus sont très bien surveillés par des voies de signalisation appelées points de contrôle qui s'assurent en permanence que les événements en amont sont terminés avec succès avant le début de la phase suivante. Il est en effet important que des altérations de la duplication de l'ADN pendant la phase S ne se produisent pas, afin d'éviter la ségrégation de matériel génétique aberrant vers les cellules filles, assurant ainsi une transmission précise de l'information génétique à travers les générations cellulaires. Le manque de fidélité dans les processus du cycle cellulaire crée une situation d'instabilité génétique qui contribue au développement de maladies cancéreuses. Dans le cancer, le contrôle génétique de la division cellulaire est altéré, ce qui entraîne une prolifération cellulaire massive. Les mutations se produisent principalement dans deux classes de gènes : les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Dans les cellules normales, les produits proto-oncogènes agissent à différents niveaux dans des voies qui stimulent une prolifération cellulaire appropriée, tandis que les proto-oncogènes ou oncogènes mutés peuvent favoriser la croissance tumorale en raison d'une prolifération cellulaire incontrôlée. Les gènes suppresseurs de tumeurs réduisent normalement le nombre de cellules, soit en arrêtant le cycle cellulaire et en empêchant ainsi la division cellulaire, soit en favorisant la mort cellulaire programmée. Lorsque ces gènes sont rendus non fonctionnels par mutation, la cellule devient maligne. Les proto-oncogènes défectueux et les gènes suppresseurs de tumeurs agissent de manière similaire au niveau physiologique : ils favorisent le déclenchement du cancer en augmentant le nombre de cellules tumorales par la stimulation de la division cellulaire ou l'inhibition de la mort cellulaire ou de l'arrêt du cycle cellulaire. Une prolifération cellulaire incontrôlée qui évolue dans le cancer peut se produire par mutation de protéines importantes à différents niveaux du cycle cellulaire telles que les substrats CDK, cyclines, CKI et CDK. Des défauts dans les points de contrôle du cycle cellulaire peuvent également entraîner des mutations génétiques, des dommages chromosomiques et une aneuploïdie, qui peuvent tous contribuer à la tumorigenèse.

Figure 1. Résumé schématique des niveaux de régulation des kinases dépendantes des cyclines (Cdk). 1 et 2. Synthèse et dégradation des cyclines à des stades spécifiques du cycle cellulaire. 3. Association de cdks à des cyclines pour être actif. 4. Activation des complexes cdk/cycline par CAK. 5. Inactivation des complexes cdk/cycline par phosphorylation à thr14 et tyr15 (5a) et la réactivation par les phosphatases agissant sur ces sites (5b). 6. Protéines inhibitrices de Cdk (CKI) empêchant soit l'assemblage de complexes cdk/cycline (6a) ou l'activation de la cdk dans le complexe (6b). Les complexes cdk/cycline activés peuvent phosphoryler les substrats nécessaires à la transition vers la phase suivante du cycle cellulaire.

Cibler les régulateurs du cycle cellulaire dans le cancer

Les cyclines et leurs kinases dépendantes des cyclines (CDK) associées sont les principaux moteurs du cycle cellulaire et des transitions spécifiques dans le cycle cellulaire sont contrôlées uniquement par des CDK spécifiques. Lorsque cette spécificité est maintenue dans les cellules tumorales, l'inhibition sélective de ces kinases présente une stratégie potentiellement intéressante pour la thérapie tumorale, suggérant qu'une fenêtre thérapeutique pourrait être atteinte. Dans les cellules normales, l'engagement pour la progression à travers le cycle cellulaire et le début du processus de réplication est contrôlé par la cycline D-CDK4/6 au point de restriction (Musgrove et al., 2011). CDK4 et CDK6 initient la phosphorylation de la famille de protéines du rétinoblastome (RB), entraînant la dissociation et ainsi l'activation des facteurs de transcription E2F qui initient le programme d'expression génique en phase S, y compris l'expression à la fois de la cycline E et de CDK2, entraînant une phosphorylation supplémentaire de RB et in fine entrée en phase S (Malumbres et Barbacid, 2009). La dérégulation du point de restriction est un événement courant dans le cancer, mais CDK4/6 n'est une cible thérapeutique potentielle que dans un sous-ensemble de cancers. De nombreux oncogènes surmontent le point de restriction en favorisant l'activité de CDK4/6 (Huillard et al., 2012). CDK4 peut être activé plus directement par mutation/amplification ponctuelle ou par amplification de CCND1 (cycline D1) (Curtis et al., 2012 Kim et Diehl, 2009), ou indirectement par mutation, silençage par méthylation ou délétion homozygote de CDKN2A (codant p14ARF et pl6INK4A) (Pinyol et al., 1997). Des niveaux élevés de RB phosphorylé et des niveaux relativement faibles de p16INK4A peuvent fournir des biomarqueurs de la dépendance à CDK4/6 (Konecny ​​et al., 2011). Des études de double knock-out chez la souris de CDK4 et CDK6 suggèrent que les kinases CDK4/6 ne sont essentielles que dans des compartiments tissulaires spécifiques (Malumbres et al., 2004), présentant une fenêtre thérapeutique où les cellules tumorales dépendent davantage de CDK4/6 que de nombreux tissus normaux en prolifération. . L'inhibition de CDK4/6 est très prometteuse pour le traitement de plusieurs types de cancer, et plusieurs études cliniques sont en cours.

L'activité de la cycline B-CDK1, comme mentionné précédemment, régit l'entrée mitotique et est étroitement contrôlée par un réseau complexe de boucles de rétroaction (Lindqvist et al., 2009). Un certain nombre de problèmes potentiels font de CDK1 une cible moins attrayante que CDK4/6. CDK1 est essentiel pour la mitose dans la plupart des cellules normales, ce qui peut limiter la capacité de doser les inhibiteurs de CDK1 en clinique. Si l'inhibition de CDK1 provoque un arrêt G2 réversible dans les cellules cancéreuses, il n'est pas clair si un inhibiteur de CDK1 pourrait être suffisamment dosé pour contrôler la tumeur et des études sont en cours. La kinase de type Polo 1 (PLK1) et la kinase A Aurora (AURKA) favorisent la progression par mitose. L'inhibition de ces kinases présente une opportunité thérapeutique potentielle en inhibant la progression appropriée par la mitose. PLK1 est une sérine/thréonine kinase impliquée dans la maturation des centrosomes, la formation du fuseau, la ségrégation des chromosomes et la cytokinèse (Strebhardt, 2010). Outre ses fonctions mitotiques, PLK1 est essentiel pour inactiver ou supprimer des composants clés de la réponse aux dommages à l'ADN, tels que CHK1 (via Claspin), WEE1 et 53BP1, pour inactiver la signalisation des points de contrôle et favoriser la reprise du cycle cellulaire (Strebhardt, 2010). L'inhibition de PLK1 provoque l'arrêt des cellules en mitose avec un fuseau monopolaire ou désorganisé suivi d'une mort cellulaire mitotique (Lens et al., 2010). Les membres de la famille Aurora kinase (A, B et C) coordonnent chacun des processus distincts au cours de la division cellulaire. AURKA est essentiel à la maturation des centrosomes et à la bonne formation du fuseau mitotique. L'inhibition sélective d'AURKA conduit à des fuseaux mitotiques anormaux et à un arrêt mitotique temporaire suivi d'erreurs de ségrégation chromosomique lorsque les cellules sortent de la mitose. L'amplification et la surexpression d'AURKA ont été rapportées dans de nombreuses tumeurs humaines, notamment les cancers du sein, du côlon, du neuroblastome, du pancréas et de l'ovaire, des niveaux élevés d'expression d'AURKA étant associés à un mauvais pronostic et à une instabilité génomique (Lens et al., 2010). Cela fait d'AURKA une cible intéressante pour les médicaments antimitotiques et, comme en fait, les inhibiteurs d'AURKA sont actuellement évalués en préclinique et dans des essais cliniques. Les données cliniques avec les inhibiteurs de la kinase mitotique ne sont pas encore vraiment prometteuses. L'inhibiteur sélectif d'AURKA MLN8237 (alisertib) avait de faibles niveaux d'activité dans une étude de phase II dans le cancer de l'ovaire non sélectionné (Matulonis et al., 2012), et seule une activité modeste a été observée dans les essais cliniques initiaux des inhibiteurs de PLK1 (Olmos et al. , 2011). Cependant, aucune de ces études n'a encore sélectionné de tumeurs potentiellement sensibles, de sorte que des informations supplémentaires pour déterminer les tumeurs les plus réactives sont nécessaires dans les futurs essais.

Point de contrôle des dommages à l'ADN

Une transmission fidèle des informations génétiques d'une cellule à ses filles nécessite la capacité d'une cellule à survivre aux dommages spontanés et induits de l'ADN afin de minimiser le nombre de mutations héréditaires. Pour atteindre cette fidélité, les cellules ont développé des mécanismes de surveillance composés d'un réseau complexe de protéines de point de contrôle qui indiquent à la cellule d'arrêter ou de retarder la progression du cycle cellulaire, laissant suffisamment de temps pour la réparation de l'ADN. Lorsque les dommages ne peuvent pas être réparés, les cellules subissent une apoptose. De nombreuses lésions différentes peuvent se produire dans les cellules qui sont couplées à différents mécanismes de réparation. Premièrement, les processus métaboliques normaux ou l'exposition à des rayonnements ionisants externes génèrent des radicaux libres d'oxygène et peuvent rompre les liaisons phosphodiester dans le squelette de l'hélice d'ADN (rupture simple brin). Lorsque deux de ces cassures sont proches l'une de l'autre mais sur des brins d'ADN opposés, une cassure double brin (DSB) est présente. Deuxièmement, les agents alkylants peuvent modifier les bases puriques et peuvent provoquer des réticulations intra-brin ou inter-brin. Les inhibiteurs de l'ADN topoisomérase peuvent provoquer des lésions de l'ADN conduisant à une rupture simple ou double brin améliorée en fonction de la topoisomérase inhibée et de la phase du cycle cellulaire. Différents mécanismes sont nécessaires pour réparer les dommages causés au squelette de l'ADN ou aux bases de l'ADN et les mécanismes de réparation peuvent également varier en fonction des différentes phases du cycle cellulaire.La voie d'activation du point de contrôle des dommages à l'ADN est la réponse à une variété de facteurs internes (par ex. ). L'activation du point de contrôle fait partie du réseau de signalisation (la réponse aux dommages à l'ADN) qui implique de multiples voies, notamment les points de contrôle, la réparation de l'ADN, la régulation transcriptionnelle et l'apoptose (Bartek et Lukas, 2007 Branzei et Foiani, 2008). Lorsque des dommages à l'ADN se produisent, une cascade de voies de transduction du signal est activée dans laquelle les protéines du capteur reconnaissent les dommages et transmettent des signaux qui sont amplifiés et propagés par des adaptateurs/médiateurs aux effecteurs en aval qui relient le point de contrôle avec la machinerie du cycle cellulaire et le destin cellulaire final. Généralement la progression du cycle cellulaire est entravée au stade du cycle cellulaire où se trouvait la cellule au moment de la blessure : avant l'entrée en phase S (point de contrôle phase G1/S), pendant la progression en phase S (phase intra-S ou point de contrôle phase S) , avant l'entrée en mitose (point de contrôle de la phase G2/M) ou pendant la mitose (point de contrôle du fuseau mitotique). L'arrêt du cycle cellulaire donne à la cellule le temps de réparer les dommages en activant une série de voies de réparation de l'ADN. Si les dommages dépassent la capacité de réparation, les voies menant à la mort cellulaire sont activées principalement par apoptose (par des voies dépendantes et indépendantes de p-53) (Zhou et Elledge, 2000).

La protéine kinase Chk1 est l'un des principaux composants des voies des points de contrôle des dommages à l'ADN et représente un lien vital entre les capteurs en amont des points de contrôle (c'est-à-dire ATM et ATR) et le moteur du cycle cellulaire (c'est-à-dire cdk/cyclines) (Zhou et Elledge, 2000 Stracker et al., 2009). Une brève description de son réseau est résumée ici pour montrer juste un exemple de la façon dont, en général, les protéines des points de contrôle sont strictement interconnectées et interdépendantes. Chk1 régule les points de contrôle en ciblant la famille Cdc25 de phosphatases à double spécificité, Cdc25A aux points de contrôle des phases G1/S et S et Cdc25A et Cdc25C au point de contrôle G2/M. (Peng et al., 1997 Mailand et al., 2000) Phosphorylation de Cdc25A par Chk1 sur plusieurs sites augmente la dégradation protéosomique de la phosphatase et l'incapacité de Cdc25A à interagir avec ses substrats cycline/cdks. Chk1 phosphoryle Cdc25C à ser216, conduisant à la formation d'un complexe avec les protéines 14-3-3 et la séquestration cytoplasmique de la phosphatase (Peng et al., 1997 Mailand et al., 2000 Zhao et al., 2002), évitant ainsi l'activation de le complexe cyclinB1-CDK1 qui régule l'entrée en mitose. Chk1 est activé après des dommages à l'ADN, qui provoquent finalement des cassures d'ADN simple brin (ss), par phosphorylation dépendante de l'ATM et de l'ATR des résidus C-terminaux (ser317 et ser345). En particulier, après la formation de cassures de l'ADNsb (induites par exemple par les UV, les stress de réplication, les agents endommageant l'ADN), la protéine de réplication A (RPA) se lie à l'ADNsb et recrute les complexes Rad17/9-1-1 et ATR/ATRIP, conduisant à Chk1. phosphorylation. L'activation de Chk1 par ATR nécessite également des médiateurs tels que claspin, BRCA1, TOBP1. Indirectement, comme les cassures de l'ADN simple brin servent également d'intermédiaire pour les cassures de l'ADN double brin (ADN double brin), l'ATM est également impliqué dans l'activation de Chk1. L'ATM est recrutée au niveau des DSB (induites par IR par exemple) par le complexe MRN conduisant à l'activation de Chk2. ATM et MRN médient la résection DSB conduisant à la formation d'ADNsb en tant que structure intermédiaire de réparation de l'ADN, conduisant à l'activation de Chk1 via le recrutement RPA/ATR-ATRIP (Bartek et Lukas, 2007 Gottifredi et Prives, 2005 Jazayeri et al., 2006).

Chk1 joue également un rôle dans le point de contrôle du fuseau mitotique qui assure la fidélité de la ségrégation mitotique pendant la mitose, empêchant l'instabilité chromosomique et l'aneuploïdie (Carrassa et al., 2009 Zachos et al., 2007 Suijkerbuijk et Kops, 2008 Chilà et al., 2013) .

Cibler les points de contrôle du cycle cellulaire comme stratégie thérapeutique dans le cancer

La réponse aux dommages à l'ADN nécessite l'intégration du contrôle du cycle cellulaire via une signalisation de point de contrôle pour laisser le temps à la réparation d'empêcher les dommages à l'ADN avant que la réplication de l'ADN et la mitose n'aient lieu. L'importance des voies des points de contrôle dans la réponse cellulaire aux dommages à l'ADN (à la fois endogènes et exogènes) est à la base de l'utilisation d'inhibiteurs de points de contrôle pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie et de la chimiothérapie anticancéreuses. La chimiothérapie et la radiothérapie sont de puissants inducteurs des voies de réponse aux dommages à l'ADN pouvant provoquer différents types de dommages à l'ADN et activer de manière variable des points de contrôle, et l'abrogation de ces points de contrôle peut potentialiser l'activité cytotoxique de divers agents anticancéreux (Poehlmann et Roessner , 2010). Le ciblage des points de contrôle S et G2 a été considéré comme intéressant pour le traitement du cancer, car la perte du contrôle des points de contrôle G1 est une caractéristique commune des cellules cancéreuses (en raison de la mutation de la protéine suppresseur de tumeur p53), les rendant plus dépendantes des points de contrôle S et G2 pour empêcher l'ADN des dommages déclenchant la mort cellulaire, tandis que les cellules normales dépendent également d'un point de contrôle G1 fonctionnel (Dai et Grant, 2010 Ma et al., 2011). Des preuves expérimentales ont montré que l'inhibition des points de contrôle S et G2 par l'inactivation d'ATR ou de CHK1 abrogeait l'arrêt du point de contrôle G2 induit par des dommages à l'ADN et sensibilisait les cellules cancéreuses à une variété d'agents chimiothérapeutiques endommageant l'ADN (Carrassa et al., 2004 Ganzinelli et al., 2008 Massagué, 2004). De plus, le stress réplicatif oncogène peut rendre les cellules cancéreuses sensibles aux inhibiteurs qui empêchent les points de contrôle S et G2 en tant qu'agents uniques. Comme mentionné précédemment, CHK1 est une kinase de signalisation clé impliquée dans la phase intra-S et les points de contrôle G2/M (Kastan et Bartek, 2004). En réponse à un stress de réplication ou à des agressions génotoxiques, CHK1 est activé via une phosphorylation dépendante de l'ATR. Pendant la phase S non perturbée, CHK1 contrôle la vitesse de la fourche de réplication et supprime l'excès de tir d'origine (Petermann et al., 2010), empêche l'activation prématurée de la cycline B-CDK1 et peut être impliqué dans la signalisation du point de contrôle du fuseau (Zachos et al., 2007 Chilà et al ., 2013, Carrassa et Damia, 2011). La réplication induite par l'oncogène est anormale et entraîne des niveaux élevés de stress de réplication, et l'inhibition de CHK1 peut augmenter le stress de réplication à des niveaux suffisamment élevés pour être mortel en tant qu'agent unique dans certains contextes (Jazayeri et al., 2006 Syljuåsen et al., 2005 ). La tyrosine kinase Wee1, avec Chk1, doit également être considérée comme une protéine de point de contrôle cruciale contrôlant les points de contrôle S et G2 (Figure 2). La kinase WEE1 empêche l'entrée mitotique via la phosphorylation inhibitrice de CDK1 à Tyr15 (Lindqvist et al., 2009). Récemment, il est devenu clair que WEE1 est également requis pour le maintien de l'intégrité du génome pendant la réplication de l'ADN (Sørensen et Syljuåsen, 2012 Beck et al., 2012). WEE1 contrôle l'activité de CDK1 et CDK2 pendant la phase S, supprimant ainsi le déclenchement excessif des origines de réplication, favorisant la recombinaison homologue et empêchant la résection excessive des fourches de réplication bloquées (Beck et al., 2012 Krajewska et al., 2013).

Figure 2. Représentation schématique du rôle de Chk1 et Wee1 dans la régulation des complexes CDK-cycline impliqués dans l'entrée en phase S et en phase M.

Ainsi, Chk1 et Wee1 sont nécessaires pendant la phase S normale pour éviter une rupture délétère de l'ADN et ainsi empêcher la perte de l'intégrité du génome en l'absence de dommages exogènes à l'ADN (Sørensen et Syljuåsen, 2012). Plusieurs inhibiteurs de Chk1 et Wee1 ont maintenant été développés et testés en combinaison avec des agents endommageant l'ADN pour augmenter leur efficacité, en particulier dans les tumeurs avec un point de contrôle G1/S défectueux (par exemple, défauts p53) (Carrassa et Damia, 2011 Stathis et Oza, 2010). Des inhibiteurs de WEE1 ont été développés, et certains sont entrés dans des essais cliniques mais les données cliniques sont encore limitées. Le dérivé pyéazolo-pyrimidine MK-1775 est l'inhibiteur le plus puissant et le plus sélectif de Wee1, et a récemment atteint les études de phase I (en association avec la gemcitabine, le cisplatine ou le carboplatine) et II (en association avec le paclitaxel et le carboplatine dans le cancer de l'ovaire) (Stathis et Oza, 2010 De Witt Hamer et al., 2011). La plupart des recherches se sont concentrées sur le développement d'inhibiteurs de CHK1, qui sont entrés dans les études cliniques. UCN 01 a été le premier de ce type d'inhibiteur à entrer dans les essais cliniques, mais après les essais de phase II, il a été arrêté en raison de toxicités dose-limitantes et d'un manque d'efficacité convaincante probablement dû à une faible spécificité et pharmacocinétique. Les inhibiteurs plus récents et plus spécifiques de la CHK1 ont généralement été associés à la gemcitabine dans les études de phase I, dans lesquelles la myélosuppression était la toxicité majeure qui a conduit à l'arrêt des essais, et aucune donnée d'efficacité n'a encore été présentée (Carrassa et Damia, 2011 Blasina et al., 2008). Récemment, un inhibiteur sélectif disponible par voie orale développé à partir d'un criblage à haut débit, le GNE-900, a donné des études précliniques prometteuses et fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase I (Blackwood et al., 2013).

Approche de létalité synthétique dans le traitement du cancer

La perspective la plus prometteuse pour l'avenir du traitement du cancer semble être l'exploitation de la réponse aux dommages à l'ADN dérégulée, par l'approche de la létalité synthétique. Le concept de létalité synthétique stipule que les mutations de deux gènes différents ne sont pas mortelles dans les cellules lorsqu'elles se produisent en même temps, mais sont synthétiquement mortelles, provoquant la mort des cellules, si elles se produisent simultanément. Des interactions létales synthétiques ont été largement rapportées pour la perte et le gain de mutations fonctionnelles. L'approche fondée sur la létalité synthétique offre le traitement anticancéreux idéal car elle permet le ciblage indirect de lésions favorisant le cancer non médicamenteuses avec une inhibition pharmacologique de l'interacteur létal synthétique médicamenteux et comme elle devrait être exclusivement sélective pour les cellules cancéreuses et bien tolérée par des personnes normales en bonne santé. des cellules dépourvues de la mutation spécifique du cancer, avec une large fenêtre thérapeutique (Kaelin Jr, 2005 Canaani, 2009). Ce concept est à la base de l'efficacité dans les systèmes précliniques des inhibiteurs de PARP dans les cellules homologues défectueuses en recombinaison, en raison de la mutation de gènes tels que BRCA1/BRCA2 et il a déjà fait l'objet d'une preuve de principe en milieu clinique. Une activité antitumorale durable substantielle a été observée après traitement avec des inhibiteurs de PARP chez des patients atteints de cancers avec mutation BRCA1/2, y compris les cancers de l'ovaire, du sein et de la prostate (Bryant et al., 2005 Fong et al., 2009). L'inhibition de Chk1 a été proposée comme stratégie pour cibler les tumeurs déficientes dans la voie FA (Anémie de Fanconi). En effet, les cellules tumorales déficientes dans la voie FA sont hypersensibles à l'inhibition de Chk1, suggérant une utilisation possible de ces inhibiteurs dans les tumeurs déficientes en FA (Chen et al., 2009). La voie FA est une voie de réparation de l'ADN requise pour la réponse cellulaire à différents agents endommageant l'ADN, y compris les agents de réticulation (par exemple le cis-platine) en coopération avec la voie de recombinaison homologue. Une gamme de tumeurs sporadiques avec une perturbation génétique et épigénétique des gènes FA ont été signalées. La signalisation du facteur de croissance hyperactif et le stress réplicatif induit par l'oncogène augmentent la rupture de l'ADN qui active la voie ATR-CHK1, et certains exemples de la létalité synthétique des inhibiteurs de point de contrôle ou de réparation de l'ADN dans les cellules hébergeant des oncogènes activés ont été identifiés. L'inhibition de l'ATR était synthétiquement létale dans les cellules transformées avec le mutant KRAS (Gilad et al., 2010), et l'inhibition de CHK1 et CHK2 a significativement retardé la progression de la maladie des cellules de lymphome surexprimant MYC transplantées in vivo (Ferrao et al., 2011).

De nombreuses études récentes avec une approche de criblage d'ARNsi à haut débit ont conduit à l'identification d'autres gènes cibles possibles synthétiquement létaux avec les inhibiteurs de Chk1. Récemment, deux criblages à haut débit distincts d'ARNsi ont identifié Wee1 comme ayant une létalité synthétique avec Chk1 (Davies et al., 2011 Carrassa et al., 2012) et un traitement combiné des inhibiteurs de Chk1 et Wee1 a montré un fort effet cytotoxique synergique dans diverses lignées cellulaires cancéreuses humaines. (ovaire, sein, prostate, colon). Le fort in vitro l'effet synergique de la combinaison se traduit par une inhibition de la croissance tumorale in vivo (Carrassa et al., 2012 Russell et al., 2013). L'inhibition simultanée de CHK1 et WEE1 induit la mort cellulaire par une mauvaise coordination générale du cycle cellulaire (figure 3), ce qui entraîne des dommages à l'ADN et des fourches de réplication effondrées pendant la phase S (Carrassa et al., 2012 Guertin et al., 2012) , et à la mitose prématurée directement à partir de la phase S. Ces données ont été récemment corroborées par d'autres groupes, suggérant qu'au moins dans les tumeurs solides, cette combinaison médicamenteuse pourrait être une toute nouvelle stratégie anticancéreuse prometteuse méritant une enquête clinique (Russell et al., 2013 Guertin et al., 2012). De nombreuses autres combinaisons de létalité synthétique réussies existent et beaucoup d'autres doivent probablement être explorées et elles fourniront dans un proche avenir de nouveaux outils potentiels efficaces pour le traitement du cancer (Reinhardt et al., 2013 Curtin, 2012).

Figure 3. Représentation schématique des effets de l'inhibition de Chk1 et Wee1 sur la régulation du complexe CDK-CYCLIN, qui s'active davantage en étant non phosphorylée.


Base de données des maladies rares

NORD remercie Stephanie Lin, stagiaire éditoriale NORD de l'Université du Connecticut, Debby Tamura MS, RN, APNG et Kenneth H. Kraemer, MD, Dermatology Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, pour leur aide dans la préparation de ce rapport .

Synonymes de Xeroderma Pigmentosum

Discussion générale

Xeroderma pigmentosum (XP) est un trouble cutané héréditaire rare caractérisé par une sensibilité accrue aux effets néfastes sur l'ADN des rayons ultraviolets (UV). La principale source d'UV est le soleil. Les symptômes de l'XP peuvent être observés dans n'importe quelle zone du corps exposée au soleil. Les effets sont plus importants sur la peau, les paupières et la surface des yeux mais le bout de la langue peut également être endommagé. De plus, environ 25% des patients XP développent également des anomalies du système nerveux se manifestant par une neuro-dégénérescence progressive avec perte auditive. Les personnes atteintes de XP ont un risque 10 000 fois plus élevé de développer un cancer de la peau, y compris le carcinome basocellulaire, le carcinome épidermoïde et le mélanome. Ils présentent également un risque 2 000 fois plus élevé de cancer de l'œil et des tissus oculaires environnants. Ces symptômes apparaissent tôt dans la vie, généralement avant l'âge de 10 ans.

Le XP est géré par des techniques préventives (c'est-à-dire éviter le soleil, utiliser un écran solaire, porter des vêtements de protection) et un dépistage régulier des changements dans la peau, la vision et l'état neurologique. De nombreux symptômes peuvent être traités avec des médicaments et/ou une intervention chirurgicale, mais certains cancers et problèmes neurologiques peuvent mettre la vie en danger.

XP est une maladie génétique autosomique récessive causée par des altérations (mutations) dans neuf gènes différents. Huit des gènes constituent la voie de réparation par excision de nucléotides (NER) qui identifie et répare les dommages à l'ADN induits par les UV. Le neuvième gène agit pour contourner les dommages non réparés.

introduction

Le XP a été décrit pour la première fois à Vienne, en Autriche, en 1870. Dans un manuel de dermatologie, Moriz Kaposi a décrit un nouveau trouble appelé xérodermie, qui se traduit par « peau parcheminée ».

Signes et symptômes

Les personnes atteintes d'XP sont particulièrement sensibles aux effets néfastes des UV sur l'ADN. Les sources d'UV comprennent le soleil, les ampoules fluorescentes non protégées, les lampes à vapeur de mercure et les ampoules halogènes. Les symptômes peuvent différer d'une personne à l'autre, mais ont généralement un impact sur la peau, les yeux et le système nerveux.

Effets cutanés (peau)
Environ la moitié des patients XP développent des brûlures vésiculeuses sur la peau exposée au soleil après une exposition minimale au soleil (parfois moins de 10 minutes au soleil). Ces brûlures évoluent sur plusieurs jours et peuvent mettre plus d'une semaine à cicatriser. Parfois, ces brûlures sont si graves qu'on soupçonne la maltraitance des enfants. Les 50 % restants des patients XP ne brûlent pas, mais bronzent après une exposition au soleil. Cependant, les deux types de réactions au soleil entraînent l'apparition précoce de lentigos (taches de rousseur) de la peau.

Les lentigos, sont des taches de rousseur inégales de la peau, qui apparaissent avant l'âge de deux ans chez les patients XP. Les lentigos peuvent être vus sur toutes les peaux exposées au soleil, mais sont souvent vus d'abord sur le visage. Les lentigos sont un signe de dommages UV non réparés dans la peau. L'exposition répétée au soleil entraîne également une xérose (peau sèche, parcheminée) et une poïkilodermie, un mélange d'hyper (augmentation) et d'hypo (diminution) pigmentation cutanée, une atrophie cutanée (amincissement du tissu cutané) et une télangiectasie (un élargissement de la petite vaisseaux sanguins, qui produisent des lignes et des motifs rouges sur la peau). Chez les personnes qui n'ont pas d'XP, la poïkilodermie est généralement observée chez les personnes âgées, telles que les agriculteurs ou les marins, avec de nombreuses années d'exposition au soleil.

Pour les personnes atteintes de XP, l'exposition continue et répétée au soleil a des effets graves, entraînant le développement précoce de taches cutanées précancéreuses (alias kératose actinique) et de cancers de la peau (voir ci-dessous).

Effets oculaires (yeux)
Les paupières et la surface des yeux exposées au soleil seront généralement affectées au cours de la première décennie de la vie.

La photophobie (sensibilité à la lumière ou douleur à la vue de la lumière) est courante et est souvent observée pendant la petite enfance ou la petite enfance. La conjonctive (la partie blanche de l'œil) peut présenter une inflammation induite par la lumière du soleil. Les personnes atteintes d'XP développent également une sécheresse oculaire. Les symptômes de la sécheresse oculaire comprennent une sensation de « quelque chose dans l'œil », une irritation constante et une rougeur de l'œil. La sécheresse oculaire peut également entraîner une inflammation chronique et une kératite. Une kératite ou une inflammation de la cornée (le dôme externe clair de l'œil) peut également survenir en réponse à la lumière du soleil. Dans les cas graves, la kératite peut entraîner une opacification de la cornée (manque de transparence) et une vascularisation (augmentation de la densité des vaisseaux sanguins). Ces effets combinés peuvent obscurcir la vision, contribuant à la cécité. Avec une exposition répétée au soleil, les paupières des yeux peuvent s'atrophier (dégénérer), les cils peuvent tomber, laissant les yeux sans protection et contribuant à la perte de vision.

Les cancers des paupières, des tissus entourant les yeux, de la cornée et de la sclérotique (partie blanche de l'œil) peuvent survenir très tôt dans la vie. Les chirurgies pour enlever les cancers oculaires peuvent entraîner des anomalies de la paupière entraînant des difficultés à fermer complètement les yeux et une perte de vision. Lorsque les cancers dans ou près de l'œil sont importants ou invasifs, l'œil lui-même peut devoir être retiré.

Effets neurologiques (nerveux)
Environ 25 % des patients atteints d'XP développent une neurodégénérescence progressive. La dégénérescence peut varier dans le temps d'apparition et le taux de progression. Les symptômes de la neurodégénérescence comprennent : une microcéphalie acquise (une condition marquée par une tête plus petite et des changements structurels dans le cerveau), une diminution (ou l'absence) des réflexes tendineux profonds, une perte auditive neurosensorielle progressive à haute fréquence (surdité causée par des lésions des nerfs du oreille interne), troubles cognitifs progressifs, spasticité (resserrement/rigidité des muscles squelettiques), ataxie (mauvais contrôle et coordination musculaire), convulsions, difficulté à avaler et/ou paralysie des cordes vocales.

On pense que ces problèmes surviennent en raison de la perte de cellules nerveuses dans le cerveau. Le cerveau des patients XP atteints de dégénérescence neurologique présente une atrophie (rétrécissement) avec une dilatation marquée des ventricules (espaces remplis de liquide au milieu du cerveau). On pense que l'accumulation de dommages à l'ADN non réparés dans les cellules du cerveau entraîne leur mort, cependant, la source de ces dommages n'a pas été identifiée.

Néoplasies (Cancer)
Les personnes atteintes d'XP ont beaucoup plus de chances de développer certains cancers. Le risque de développer des cancers cutanés autres que le mélanome (par exemple, le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde) est 10 000 fois plus élevé que dans la population générale chez les patients de moins de 20 ans. L'âge médian du premier cancer non mélanique chez les patients XP est de 9 ans, soit 50 ans plus tôt que dans la population générale. Pour le mélanome du cancer de la peau, le risque est 2 000 fois plus élevé pour les personnes atteintes d'XP. L'âge médian d'apparition est de 22 ans, soit 30 ans plus tôt que dans la population générale.

Les néoplasmes de la cavité buccale, en particulier le carcinome épidermoïde du bout de la langue (une zone non pigmentée exposée au soleil), sont fréquents, en particulier chez les patients à peau foncée. Les cancers internes qui ont été signalés chez les personnes atteintes d'XP comprennent : le glioblastome du cerveau, l'astrocytome de la moelle épinière et le cancer du poumon chez les patients qui fument, et rarement, la leucémie (cancer des globules blancs). Des cancers de la thyroïde, de l'utérus, du sein, du pancréas, de l'estomac, des reins et des testicules ont également été signalés.

Causes

Héritage
XP est une maladie génétique autosomique récessive. La plupart des maladies génétiques sont déterminées par le statut des deux copies d'un gène, l'une reçue du père et l'autre de la mère. Les troubles génétiques récessifs se produisent lorsqu'un individu hérite de deux copies d'un gène non fonctionnel pour le même trait, une de chaque parent. Si une personne hérite d'un gène normal et d'un gène non fonctionnel pour la maladie, la personne sera porteuse de la maladie mais ne présentera généralement pas de symptômes. Le risque pour deux parents porteurs de transmettre le gène altéré et d'avoir un enfant atteint est de 25 % à chaque grossesse. Le risque d'avoir un enfant porteur comme les parents est de 50% à chaque grossesse. La chance pour un enfant de recevoir des gènes normaux des deux parents est de 25 %. Le risque de transmission de la maladie est le même pour les hommes et les femmes.

Les parents qui sont apparentés par le sang (consanguins) ont plus de chances que les parents non apparentés d'être porteurs du même gène non fonctionnel, ce qui augmente le risque d'avoir des enfants atteints d'une maladie génétique récessive.

Gènes pertinents
Les chromosomes sont situés dans le noyau des cellules humaines et portent l'information génétique de chaque individu. Les cellules du corps humain ont normalement 46 chromosomes disposés en 23 paires. Les paires de chromosomes humains numérotées de 1 à 22 sont appelées autosomes et les chromosomes sexuels sont désignés X et Y. Les mâles ont un chromosome X et un Y et les femelles ont deux chromosomes X. Chaque chromosome a un bras court désigné « p » et un bras long désigné « q ». Les chromosomes sont ensuite subdivisés en plusieurs bandes numérotées. Par exemple, « chromosome 11p13 » fait référence à la bande 13 sur le bras court du chromosome 11. Les bandes numérotées spécifient l'emplacement des milliers de gènes présents sur chaque chromosome.

Les gènes sont de petites parties d'un chromosome. Il existe 9 gènes différents qui peuvent être altérés chez les patients atteints d'XP et comprennent : le DDB2 (XP-E), situé sur le bras court du chromosome 11 (11p11.2), le ERCC1 gène, situé sur le bras long du chromosome 19 (19q13.32), le ERCC2 (XP-D), situé sur le bras long du chromosome 19 (19q13.32), le ERCC3 (XP-G), situé sur le bras long du chromosome 2 (2q14.3), le ERCC4 (XP-F), situé sur le bras court du chromosome 16 (16p13.12), le ERCC5 (XP-B), situé sur le bras long du chromosome 13 (13q33.1), le POLOGNE (XP-V ou variant), situé sur le bras court du chromosome 6 (6p21.1), le XPA gène, situé sur le bras long du chromosome 9 (9q22.33), et le XPC gène, situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25.1). Les protéines résultant de l'expression normale de ces gènes sont impliquées dans la réparation de l'ADN et servent à reconnaître l'ADN endommagé, à éliminer les dommages et à combler le vide qui en résulte.

Populations affectées

XP affecte les hommes et les femmes en nombre égal. Certaines mutations génétiques associées à XP sont plus fréquentes dans certaines parties du monde. Dans ces régions, la prévalence de XP est plus élevée. Aux États-Unis et en Europe, la prévalence de l'XP est de 1 sur 1 000 000. Au Japon, l'XP est beaucoup plus courant, affectant 1 personne sur 22 000. Des régions d'Afrique du Nord (par exemple, la Tunisie, l'Algérie, le Maroc, la Libye, l'Égypte) et le Moyen-Orient (par exemple, la Turquie, Israël, la Syrie) montrent également une prévalence accrue de XP.

Troubles associés

Il existe plusieurs troubles génétiquement liés causés par des mutations de gènes dans la voie d'excision des nucléotides (NER). Les personnes atteintes de ces maladies présentent des symptômes très différents malgré des mutations dans certains des mêmes gènes que les patients XP. Ces conditions comprennent le syndrome de Cockayne (CS), le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique (COFS), la trichothiodystrophie (TTD) et le syndrome de sensibilité aux UV.

Le syndrome de Cockayne est une forme rare de nanisme caractérisée par une petite taille, une sensibilité aux UV et un aspect prématurément vieilli (progeria). Bien que la croissance prénatale soit normale, les anomalies du développement apparaissent généralement dans les deux ans suivant la taille, le poids et le périmètre crânien ont tendance à tomber en dessous du 5e percentile, et la mort survient généralement au cours des deux premières décennies. Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Syndrome de Cockayne" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.

Le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique (COFS) est une maladie neuro-dégénérative génétique du cerveau et de la moelle épinière qui commence avant la naissance. Le trouble est caractérisé par un retard de croissance à la naissance, peu ou pas de développement neurologique, des anomalies structurelles de l'œil et une flexion fixe de la colonne vertébrale et des articulations. Des anomalies du crâne, du visage, des membres et d'autres parties du corps peuvent également survenir. Le syndrome COFS est hérité comme un trait génétique autosomique récessif et est maintenant considéré comme faisant partie du spectre des troubles du syndrome de Cockayne. Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "syndrome squelettique cérébro oculo facio" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.

La trichothiodystrophie (TTD) est une maladie héréditaire caractérisée par des cheveux courts et cassants qui présentent une alternance de bandes sombres et claires en « queue de tigre » lorsqu'elles sont examinées au microscope polarisé. Les symptômes peuvent inclure une photosensibilité, une déficience intellectuelle, une petite taille et une microcéphalie. Contrairement aux patients XP, les patients TTD n'ont pas un risque accru de cancer. Les personnes atteintes de TTD ont un risque de décès 20 fois plus élevé avant l'âge de 10 ans (généralement en raison d'infections). Les patientes atteintes de TTD ont tendance à avoir des complications au cours de leur gestation et présentent des anomalies néonatales. Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "trichothiodystrophie" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.

Le syndrome de sensibilité aux UV est une forme de photosensibilité qui n'implique pas d'anomalies pigmentaires ou de déficits du système nerveux. Les personnes atteintes du syndrome de sensibilité aux UV développent des brûlures du soleil après une exposition très minime au soleil, mais n'ont pas de risque accru de cancer.

En outre, certains patients présentent des combinaisons de XP avec d'autres troubles du NER, notamment le xeroderma pigmentosum avec syndrome de Cockayne (XP/CS) et le xeroderma pigmentosum avec trichothiodystrophie (XP/TTD). Quelques patients ont été rapportés avec un syndrome cérébraloculo-facio-squelettique et une trichothiodystrophie (COFS/TTD) et un syndrome de Cockayne et une trichothiodystrophie (CS/TTD). Les personnes atteintes de ces syndromes de « chevauchement » présentent un mélange de symptômes normalement présents dans les deux troubles. Par exemple, les personnes atteintes de XP/CS présentent des taches de rousseur faciales (typiques de XP), ainsi qu'une petite taille, des yeux enfoncés et une fonte (typique de CS). Le XP/CS diffère du XP seul en ce qu'il existe une dysmyélinisation (structure/fonction défectueuse de la gaine de myéline) ainsi que la dégénérescence neuronale généralement observée chez les personnes atteintes de XP et d'une maladie neurologique.

Diagnostic

XP est généralement d'abord diagnostiqué sur la base de symptômes cliniques (voir "Signes & Symptômes"), de nombreux patients atteints de XP n'ont pas d'antécédents familiaux de la maladie., (voir "Causes”).

Des tests de génétique moléculaire pour les mutations des gènes XP sont disponibles pour confirmer le diagnostic.

Thérapies standards

La prévention
Une protection solaire (UV) rigoureuse est nécessaire dès que le diagnostic est suspecté pour éviter les dommages continus à l'ADN et la progression de la maladie. Les personnes atteintes d'XP doivent éviter d'exposer la peau et les yeux aux rayons ultraviolets (UV). Cela peut être fait en portant des vêtements de protection tels que des chapeaux, des cagoules avec des écrans faciaux anti-UV, des manches longues, des pantalons et des gants. Les écrans solaires à facteur de protection solaire (FPS) élevé, les lunettes anti-UV avec protections latérales et les cheveux longs peuvent également fournir une protection.

L'environnement du patient XP (par exemple, la maison, l'école et le travail) doit être testé pour les niveaux d'UV à l'aide d'un luxmètre UV. Le compteur peut aider à identifier les zones d'augmentation des UV et les sources d'UV dommageables (par exemple, les ampoules halogènes et fluorescentes non protégées et les lampes à vapeur de mercure) peuvent être éliminées de l'environnement. Étant donné que les UV peuvent traverser le verre, les veuves dans les maisons, les écoles, les lieux de travail et les voitures des patients XP doivent être traitées avec un film bloquant les UV.

La vitamine D est une vitamine essentielle, qui aide à maintenir des os sains. La vitamine D est fabriquée par l'interaction des UV avec la peau. Étant donné que les personnes atteintes de XP évitent les UV, des compléments alimentaires oraux peuvent être pris au besoin pour éviter les complications liées à des niveaux insuffisants de vitamine D.

Certains agents cancérigènes présents dans la fumée de cigarette endommagent l'ADN de manière similaire aux UV et l'exposition à la fumée de cigarette secondaire doit être évitée. Les patients XP qui ont fumé des cigarettes ont développé des cancers du poumon.

Soins dermatologiques
La peau (y compris le cuir chevelu, les lèvres, la langue et les paupières) doit être examinée par un dermatologue tous les 6 à 12 mois (ou plus souvent si nécessaire) pour détecter les lésions précancéreuses et cancéreuses. L'élimination rapide de tout cancer de la peau est nécessaire pour empêcher la croissance ou la propagation des lésions. Les personnes concernées et les tuteurs d'enfants doivent être informés des techniques d'examen cutané pour aider à la détection précoce d'éventuels cancers de la peau.

Les individus devraient également subir des examens oculaires de routine par un ophtalmologiste. Les paupières doivent être examinées à la recherche d'ectropion (chute et affaissement), d'entropion (rotation vers l'intérieur, qui peut provoquer une irritation des yeux) et de ptérygie/pinguecula (excroissances bénignes à la surface des yeux). La cornée, qui recouvre l'œil, doit être évaluée pour une opacification et les yeux doivent être testés pour la sécheresse dans le test de Schirmer, un papier filtre est placé sous les paupières pour mesurer l'absorption des larmes. Un examen oculaire dilaté est important pour évaluer tout changement dans la rétine (arrière de l'œil).

Les examens neurologiques de base, notamment la mesure de la circonférence frontale occipitale (pour déterminer la présence d'une microcéphalie) et l'évaluation de la présence de réflexes tendineux profonds, devraient faire partie des soins de routine d'un patient XP. Des examens auditifs doivent être effectués régulièrement pour évaluer une perte auditive précoce, qui est un indicateur de XP avec une maladie neurologique. Si une perte auditive est détectée, les appareils auditifs peuvent être très bénéfiques pour corriger les déficits. Si des problèmes neurologiques sont identifiés, des examens plus approfondis par un neurologue sont indiqués. De plus, les IRM peuvent évaluer les changements qui sont couramment observés dans le cerveau des patients XP atteints de neurodégénérescence. Les patients XP qui développent une maladie neurologique peuvent avoir une neuropathie périphérique, qui peut être évaluée en testant la vitesse de conduction nerveuse (vitesse de transmission électrique) à travers les nerfs des bras et des jambes.

Traitement des cancers de la peau
Les petites lésions cutanées précancéreuses (par exemple, la kératose actinique) peuvent être traitées par congélation avec de l'azote liquide. Pour les plus grandes zones de peau endommagée, des crèmes topiques telles que le 5-fluorouracile ou l'imiquimod peuvent être appliquées. Les petits cancers cutanés du tronc et des extrémités peuvent être traités par électrodessication et curetage, ou par excision chirurgicale. Les cancers de la peau profondément invasifs ou les cancers de la peau du visage et des zones nécessitant des techniques d'épargne tissulaire peuvent être traités par chirurgie micrographique de Mohs. Dans les cas graves, de grandes portions de peau peuvent être greffées (ou remplacées) par une peau protégée du soleil. La radiothérapie peut être utilisée pour traiter des néoplasmes inopérables ou plus volumineux ou comme thérapie adjuvante à la chirurgie. Les rétinoïdes oraux isotrétinoïne ou acitrétine peuvent être utilisés pour prévenir de nouveaux néoplasmes cutanés, mais ont de nombreux effets secondaires, notamment : toxicité hépatique, taux élevés de cholestérol, calcification des ligaments et des tendons et fermeture prématurée des tiges osseuses en croissance. Ces médicaments rétinoïdes sont connus pour causer des malformations congénitales et sont contre-indiqués chez les femmes enceintes ou les femmes qui essaient de devenir enceintes.

Traitement des anomalies oculaires XP
Les gouttes oculaires lubrifiantes utilisées fréquemment gardent la cornée humide et protègent contre les effets inflammatoires de la sécheresse oculaire. Des lentilles de contact souples peuvent être portées pour se protéger des traumatismes mécaniques causés par des paupières déformées. Il est préférable de commencer par des traitements plus simples.

Les néoplasmes des paupières, de la conjonctive et de la cornée peuvent être traités chirurgicalement. Dans certains cas, une greffe de cornée a été tentée pour corriger les dommages oculaires et l'opacification de la cornée induits par les UV. Cependant, les greffes peuvent ne pas réussir en raison d'un rejet immunitaire. Malheureusement, les médicaments immunosuppresseurs utilisés pour prévenir le rejet immunitaire peuvent entraîner d'autres cancers de la peau.

Traitement des anomalies neurologiques XP
Les anomalies neurologiques sont associées à une surdité neurosensorielle accrue dans les hautes fréquences. La perte auditive est progressive (s'aggrave avec le temps) et peut être traitée avec des appareils auditifs. Des retards cognitifs peuvent être observés dans les classes d'enfance et d'éducation spéciale, les thérapies physiques et professionnelles ainsi que des logements sûrs contre les UV à l'école sont très utiles pour les enfants XP. En vieillissant, les personnes atteintes d'une maladie neurologique XP présentent également une augmentation de l'ataxie, de la dysphagie (difficulté à avaler) et de la dysarthrie (difficulté à parler) à mesure que la maladie progresse. Ils peuvent avoir besoin de fauteuils roulants, de sondes d'alimentation et de soins infirmiers de longue durée.

Thérapies expérimentales

Des informations sur les essais cliniques en cours sont publiées sur Internet à l'adresse www.clinicaltrials.gov. Toutes les études recevant un financement du gouvernement américain, et certaines soutenues par l'industrie privée, sont publiées sur ce site Web du gouvernement.

Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés au NIH Clinical Center de Bethesda, dans le Maryland, contactez le NIH Patient Recruitment Office :
Sans frais : (800) 411-1222
ATS : (866) 411-1010
Courriel : [e-mail protected]

Pour plus d'informations sur les essais cliniques parrainés par des sources privées, contactez :
www.centerwatch.com.

Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés en Europe, contactez :
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Organisations de soutien

    • Société américaine d'oncologie clinique
    • 2318, chemin Mill, bureau 800
    • Alexandrie, Virginie 22314
    • Téléphone : (571) 483-1780
    • Sans frais : (888) 651-3038
    • E-mail : [e-mail protected]
    • Site Web : http://www.cancer.net/
    • CP 8126
    • Gaithersburg, MD 20898-8126
    • Téléphone : (301) 251-4925
    • Sans frais : (888) 205-2311
    • Site Web : http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
    • Centre d'échange d'informations
    • Un cercle AMS
    • Bethesda, Maryland 20892-3675 États-Unis
    • Téléphone : (301) 495-4484
    • Sans frais : (877) 226-4267
    • Courriel : [e-mail protected]
    • Site Web : http://www.niams.nih.gov/
    • 405 rue Holly
    • Goodrich, Texas 77335 États-Unis
    • Site Web : http://www.rare-cancer.org
    • 149, avenue Madison
    • Bureau 901
    • New York, État de New York 10016
    • Téléphone : (212) 725-5176
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    • Téléphone : (518) 851-3466
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    • Site Web : http://www.xps.org/
    • 10259, promenade Atlantis
    • Elk Grove, Californie 95624
    • Téléphone : (916) 628-3814
    • Site Web : http://www.xpfamilysupport.org/

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    Kraemer KH, DiGiovanna JJ. Xeroderma Pigmentosum. 20 juin 2003 [Mise à jour le 29 septembre 2016]. Dans : Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., éditeurs. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA) : Université de Washington, Seattle 1993-2017. Disponible sur : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1397 Consulté le 6 février 2017.

    Années de publication

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    Conclusion

    La famille de protéines Smc joue un rôle essentiel dans la réponse aux dommages à l'ADN des organismes, de la levure à l'homme. Le complexe de cohésine Smc1/3 favorise la réparation des cassures double brin (DSB) de l'ADN par recombinaison homologue (HR) entre les chromatides sœurs, vraisemblablement en maintenant les chromatides sœurs à proximité pour aider à l'invasion des brins. La cohésine est également requise pour l'activation du point de contrôle des dommages à l'ADN. Les complexes de condensine sont nécessaires pour l'activation du point de contrôle des dommages à l'ADN, la réparation de l'ADN et la stabilité de l'ADNr. Le complexe Smc5/6 facilite la réparation des DSB par HR entre les chromatides sœurs et le fait de la même manière que la cohésine. Le complexe Smc5/6 a des rôles supplémentaires dans la réparation de l'ADN, notamment la résolution des fourches de réplication effondrées et la maintenance de l'ADNr.

    De nombreuses questions en suspens demeurent dans ce domaine. Premièrement, les mécanismes moléculaires détaillés par lesquels les protéines Smc interviennent dans la réparation de l'ADN ne sont pas compris. En particulier, dans les cas de la cohésine et de la condensine, il n'est pas clair si leurs fonctions de réparation de l'ADN sont séparables de leurs fonctions principales dans la cohésion des chromatides sœurs et la condensation des chromosomes. Deuxièmement, il faut en apprendre davantage sur la façon dont les fonctions de réparation de l'ADN des complexes Smc sont régulées au cours du cycle cellulaire. Enfin, la coordination et la diaphonie entre les trois complexes Smc dans la réponse aux dommages à l'ADN doivent être examinées plus avant. La cohésine et le complexe Smc5/6 agissent de la même manière pour réparer les DSB via la HR entre les chromatides sœurs. Comment communiquent-ils entre eux ? De même, la condensine et le complexe Smc5/6 sont nécessaires à la stabilité de l'ADNr chez la levure. Cette fonction de la condensine et du Smc5/6 est-elle conservée chez les eucaryotes supérieurs ? Ces deux complexes fonctionnent-ils dans des voies identiques ou différentes ? Les études futures visant à répondre à ces questions feront considérablement progresser notre compréhension des mécanismes moléculaires qui sous-tendent la maintenance des chromosomes et la stabilité du génome.

    Des mutations des complexes Smc et de leurs régulateurs ont été liées à des maladies humaines, notamment le cancer. Une meilleure compréhension de la façon dont ces complexes protègent la stabilité génomique nous aidera à comprendre la base moléculaire des phénotypes de la maladie et pourrait finalement conduire à des stratégies qui exploitent la dérégulation des protéines Smc pour traiter ces maladies humaines.


    L'Institut de recherche sur la création

    Au milieu des années 1800, un doux moine augustin nommé Gregor Mendel a croisé des plants de pois et a ouvert la voie à la compréhension des traits hérités. La génétique a parcouru un long chemin depuis lors.

    Ni Mendel ni Charles Darwin ne savaient rien de l'incroyable molécule de la vie, l'ADN. Aujourd'hui, des articles sont publiés quotidiennement dans des revues scientifiques décrivant les nouvelles découvertes du rôle de l'ADN en tant que régulateur et réparateur.

    Les scientifiques savent depuis des décennies que l'ADN peut être endommagé par trop de soleil (rayonnement UV) ou par une exposition à des produits chimiques nocifs et cancérigènes. Après examen de l'ADN endommagé, les chercheurs ont découvert que des familles entières d'enzymes de réparation submicroscopiques (minuscules machines) restaient constamment l'ADN endommagé. 1 Il a été estimé que jusqu'à un million de lésions moléculaires individuelles (traumatismes) de l'ADN surviennent par cellule et par jour et nécessitent une réparation. 2 Puisque nous sommes conçus avec des milliards de cellules, vous pouvez imaginer le nombre de minuscules enzymes de réparation à l'œuvre chez chaque personne !

    Maintenant un U.S.C. L'étude de Dornsife révèle une molécule qui « marche » a endommagé l'ADN jusqu'à une sorte de salle d'urgence dans la cellule. 3 À l'aide de marqueurs fluorescents, les scientifiques ont vu comment la cellule lance une réponse d'urgence pour réparer les brins d'ADN brisés à partir d'un type d'ADN très compact, l'hétérochromatine. gènes. Cependant, les chercheurs pensent que des dommages dans certaines hétérochromatines peuvent éventuellement conduire au cancer.

    L'étude décrit qu'une fois les brins d'ADN endommagés, de minuscules filaments d'une protéine appelée actine forme, produisant une route vers le bord du noyau. C'est ce que la myosine (les &ldquopamedics&rdquo) utilise pour voyager le long de la route de l'actine avec l'ADN brisé. La &ldquosalle d'urgence&rdquo est un pore complexe à la lisière nucléaire. Comme l'a dit la professeure adjointe Irene Chiolo, &ldquoCe que nous pensons qui se passe ici, c'est que les dommages déclenchent un mécanisme de défense qui construit rapidement la route, le filament d'actine, tout en allumant une ambulance, la myosine.&rdquo 3

    Dans un aveu intéressant, l'article indiquait que les séquences d'ADN répétitives dans l'hétérochromatine étaient pendant plusieurs décennies appelées & ldquojunk DNA.

    Les créationnistes croient que Dieu ne fabrique pas de déchets. De plus, ces nombreuses machines à protéines submicroscopiques marchant le long d'innombrables autoroutes d'actine reflètent ce que l'apôtre Paul a dit dans Romains 1:20&mdash&rsquo, la création de Dieu est &ldquoclairement vue.&rdquo

    1. Sherwin, F. 2004. Réparer les erreurs et mdash L'incroyable capacité de réparation. Actes et faits. 33 (6) et Thomas, B. 2008. Enzymes de réparation de l'ADN : Liens vitaux dans la chaîne de la vie. Mise à jour sur la science de la création. Publié sur ICR.org le 27 août 2008, consulté le 1er juillet 2018.
    2. Lodish, H. et al. 2013. Biologie moléculaire de la cellule, 5e éd. New York : Freeman, 151.
    3. &ldquoLes molécules ambulantes&rdquo transportent l'ADN endommagé vers la salle d&rsquo urgence cellulaire. PhysOrg. Publié sur phys.org le 20 juin 2018, consulté le 21 juin 2018.

    * M. Frank Sherwin est chercheur associé, maître de conférences et rédacteur scientifique à l'Institute for Creation Research.


    Les dangers d'être astronaute

    Depuis que je suis une jeune fille, le ciel nocturne m'a émerveillé. En regardant les étoiles et la lune, j'aurais aimé pouvoir les voir de près, c'est pourquoi lorsque j'ai entendu parler des astronautes pour la première fois, j'étais émerveillé. Être astronaute est peut-être l'un des emplois les plus difficiles au monde et comporte de nombreux risques. Alors que le voyage spatial est un concept relativement nouveau dont nous ne savons pas grand-chose, nous avons pu étudier ses effets sur les êtres humains, avec la conclusion qu'il y a des résultats dommageables pour l'ADN des astronautes. Ces dommages sont principalement causés par l'exposition des astronautes aux rayonnements spatiaux.

    La Station spatiale internationale (ISS) est l'endroit où séjournent les astronautes lorsqu'ils sont dans l'espace et les sources de rayonnement ionisant (IR), où l'ISS orbite, comprennent trois sources de rayonnement principales. Les rayons cosmiques galactiques (GCR) vont des protons aux ions Fe, en passant par les événements de particules solaires (SPE) et les électrons et protons piégés dans les ceintures de Van Allen (TP) à l'extérieur du vaisseau spatial. Cela crée un environnement de rayonnement complexe autour de l'ISS, ainsi qu'à l'intérieur (Furukawa et al., 2020). Les GCR primaires produisent de nombreuses particules secondaires par fragmentation des projectiles et des cibles dans les matériaux de blindage de l'ISS et les corps des astronautes. Le flux de TP primaires augmente à mesure que l'altitude de l'ISS augmente et ils jouent donc un rôle dans l'augmentation ou la diminution de l'exposition des astronautes au rayonnement dans les orbites terrestres basses (LEO) (Benton et Benton, 2001).

    Le rayonnement ultraviolet (UV) solaire fait partie de l'énergie naturelle qui est produite par le soleil et atteint la surface de la Terre. Les UV ont des effets différents sur les processus biologiques et sont donc classés en UV-C, UV-B et UV-A. Les UV-C n'atteignent pas la surface de la terre, comme le font les UV-B et les UV-A, car ils sont éliminés par la couche d'ozone stratosphérique (Singh et al., 2017). Bien que la lumière du soleil soit bénéfique pour la vie sur terre, elle contient toujours une quantité nocive de rayonnement UV-B qui endommage des composants cellulaires importants, tels que l'ADN, l'ARN, les protéines et les lipides (Britt, 1996). L'ADN, qui stocke l'information génétique, voit sa structure directement modifiée par les rayons UV. Les dimères de cyclobutane pyrimidine (CPD) sont les principaux photoproduits induits par les UV et représentent environ 75 % des dommages à l'ADN (Sancar, 2004). L'environnement de l'espace se compose d'une grande partie du rayonnement UV solaire de courte longueur d'onde, parmi une variété de différents types de rayonnement et les astronautes sont donc exposés à une très grande quantité de rayonnement spatial. En fait, les UV-C sont beaucoup plus répandus dans l'espace, et à une intensité plus élevée, ce qui est assez dangereux pour les êtres humains.

    Les dommages à l'ADN induits par les rayonnements comprennent les dommages de base, les cassures simple brin (SSB) et les cassures double brin (DSB). Les DSB sont les plus graves et si elles ne sont pas réparées correctement, la mort cellulaire, la sénescence cellulaire et la tumorigenèse peuvent survenir (Sankaranarayanan et al., 2013). Il est important de considérer l'énergie du rayonnement lorsqu'il est exposé dans l'espace par rapport à la terre. Lorsqu'on est exposé au rayonnement au sol, les niveaux de rayonnement sont à faible TELE (transfert d'énergie linéaire) et incluent les rayons X et les rayons y. Le GCR, quant à lui, contient des rayonnements à LET élevé tels que des protons énergétiques et des faisceaux de particules lourdes, c'est-à-dire des particules HZE. (Ohnishi et Ohnishi, 2004) L'exposition aux rayonnements à LET élevé induit des dommages complexes à l'ADN car elle conduit à une ionisation dense le long des traces de rayonnement de ces particules. Ces régions de dommages sont appelées dommages à l'ADN complexes/agrégés (lésions) et par rapport aux dommages normaux à l'ADN, elles sont beaucoup plus difficiles à réparer (Rydberg 2001). Ainsi, même si l'on devait être exposé à la même quantité de rayonnement dans l'espace comme au sol, la qualité et la quantité de dommages à l'ADN qui se produisent seront différentes. Les dommages groupés à l'ADN induits par l'exposition aux radiations à LET élevé sont détectés à l'aide du test des comètes ou de l'électrophorèse sur gel d'agarose.

    Les aberrations chromosomiques (AC) sont utilisées comme biomarqueurs cytogénétiques pour l'exposition aux IR et à d'autres agents endommageant l'ADN, et la fréquence des AC dans les lymphocytes périphériques peut être associée au risque de cancer. Les CA ont été analysés dans les équipages des engins spatiaux depuis les années 1960 et la fréquence des CA totaux est plus élevée après le vol qu'en amont, généralement lorsque les vols durent plus de 180 jours (Maalouf et al., 2011). Études utilisant la fluorescence FISH in situ hybridation-peinture a révélé que les particules HZE induisent fréquemment des réarrangements chromosomiques très complexes par rapport à l'effet de faible LET IR (George et al., 2013). La cancérogenèse est une préoccupation majeure pour les futures missions spatiales, car les missions seront probablement de plus longue durée et plus une personne est exposée longtemps aux radiations, plus elle devient dangereuse. Les astronautes de ces missions seront constamment exposés aux IR provenant de sources de rayonnement naturelles. Les particules chargées de HZE font partie du champ de rayonnement dans l'espace et comme elles sont cancérigènes, l'irradiation des particules de HZE favorise des cancers plus agressifs, tels qu'un taux de croissance accru, des signatures transcriptomiques et des métastases (Barcellos-Hoff et Mao, 2016).

    Outre le risque de cancer causé par les radiations spatiales, la NASA a commencé à se concentrer sur le risque pour le système nerveux central (SNC) des astronautes. Bien que le cerveau soit en grande partie un organe radiorésistant, des études animales au sol ont indiqué que le rayonnement spatial altère le tissu neuronal et les fonctions neuronales telles que l'excitabilité, la transmission synaptique et la plasticité. Il a également été démontré que les particules HZE inhibent la connectivité neuronale, la prolifération neuronale, la différenciation neuronale et modifient la caractérisation gliale (Cekanaviciute et al., 2018). Cependant, les effets à long terme d'une exposition à un débit de dose plus élevé aux rayonnements sont inconnus, car les chercheurs n'ont observé la réponse qu'à une exposition à court terme à un débit de dose plus élevé.

    En conclusion, les radiations sont très dommageables pour l'ADN des êtres humains. Normalement, on n'est pas aussi exposé que notre Terre a un champ magnétique protecteur qui éloigne de nous les radiations extrêmement dommageables. Cependant, les astronautes franchissent cette barrière protectrice et sont exposés à ce rayonnement nocif. Les résultats sont un ADN plus intensément endommagé qui est plus difficile à réparer. Cela conduit à des maladies mortelles telles que des cancers agressifs, et affecte également le système nerveux central qui se compose de la moelle épinière et du cerveau, qui est l'organe le plus complexe du corps. Dans l'ensemble, nous devons être extrêmement reconnaissants envers les femmes et les hommes qui mettent leur vie en danger afin qu'ils puissent aider à garder notre Terre saine et sûre en l'étudiant sous un angle différent.


    Informations sur l'auteur

    Affiliations

    Centre de nanotechnologie de Londres, University College, Londres, Royaume-Uni

    Archana Bhartiya, Mohammed Yusuf et Ian K. Robinson

    Département de chimie, University College, Londres, Royaume-Uni

    Complexe de recherche à Harwell, Harwell Campus, Didcot, Royaume-Uni

    Archana Bhartiya, Stanley Botchway, Mohammed Yusuf et Ian K. Robinson

    Source de lumière diamant, Harwell Campus, Didcot, Royaume-Uni

    Darren Batey, Silvia Cipiccia, Xiaowen Shi et Christoph Rau

    Département de physique, New Mexico State University, Las Cruces, NM, 88003, États-Unis

    Centre de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches, Université Aga Khan, Karachi, Pakistan

    Division de la physique de la matière condensée et de la science des matériaux, Brookhaven National Lab, Upton, NY, 11973, États-Unis